奥希替尼（Osimertinib，商品名：TAGRISSO，研发代号：AZD9291）是不可逆的第三代EGFR-TKI，可同时抑制EGFR敏感突变（19del、L858R）和T790M耐药突变，与一二代EGFR-TKIs相比，其穿透血脑屏障能力更强，对合并中枢神经系统转移的患者具有很好的疗效。

在了解奥希替尼的耐药机制之前，我们先了解下奥希替尼获批的适应症及临床上使用的三种情况：

在晚期NSCLC中，奥希替尼既可用于初诊EGFR敏感突变患者的一线治疗（first-line），也可用于一二代EGFR-TKIs耐药后T790M突变患者的后线治疗（later-line）。有研究表明，后线使用奥希替尼约10个月左右会发生耐药。研究发现，治疗环境（一线 vs. 后线）可能影响奥希替尼的耐药机制，主要表现为耐药机制的分布不同。分子耐药机制可分为：在靶耐药（on-target）和脱靶耐药（off-target）两种，在靶耐药指EGFR通路获得性耐药，脱靶耐药指旁路激活途径。

2020 ASCO会议公布了一项关于奥希替尼耐药机制研究，尽管样本量不大，但是迄今为止采用配对组织样本进行奥希替尼耐药分析的最大规模研究：研究纳入62例EGFR突变NSCLC且经奥希替尼治疗耐药的患者，取治疗前后的配对肿瘤组织进行分析，其中27例一线采用奥希替尼治疗（一线队列），35例后线采用奥希替尼治疗（后线队列），一线队列中，奥希替尼治疗的中位停药时间（mTTD）为13.6个月，数据截止时有19例（70%）患者存活，后线队列中，mTTD为15.2个月，数据截止时有25名（71%）患者存活。

一线奥希替尼耐药队列中，41%（11/27）的患者存在已知的获得性耐药机制：

后线奥希替尼耐药队列中，71%（25/35）的患者存在已知的获得性耐药机制：

奥希替尼不同线数耐药机制对比（2020 ASCO壁报：9028）

上图可以看出，左图灰色部分的比例明显大于右图。研究显示：一线奥希替尼耐药后约59%的患者找不到明确的耐药机制，而后线奥希替尼耐药约26%的患者没有明确的耐药机制。

相较于其他耐药机制，EGFR通路获得性突变与奥希替尼更长的治疗时间和更长的OS相关（mTTD：18.0个月 vs. 13.2个月，P=0.04; mOS：未达到 vs. 29个月，P＜0.001）。与靶向分子耐药的患者相比，表型转换的患者使用奥希替尼治疗的时间和生存期更短。

明确耐药后组织学类型对分析耐药机制至关重要。对不同表型转化样本的分子检测发现，与先前研究报道一致，发生SCLC转化的患者，在奥希替尼治疗前样本中均已发现TP53和RB1基因的预先改变，而发生鳞癌转化的患者表现出相当大的基因组复杂性：获得性PIK3CA突变、染色体3q扩增和FGF扩增。

值得注意的是，脱靶耐药在一线队列中发生率高于后线队列（P=0.01），表明一线使用奥希替尼更易发生脱靶耐药。除此之外，初始EGFR敏感突变、奥希替尼治疗时间和治疗线也会影响出现的耐药机制。

因此，识别奥希替尼的耐药机制对于开发联合治疗方案或新一代EGFR-TKIs至关重要，同时，了解并分析奥希替尼的耐药机制有助于个体化治疗及疾病管理。

奥希替尼耐药后可先根据疾病进展状态，针对性进行处理。非小细胞肺癌NCCN指南（2021.V5）中对奥希替尼耐药后的推荐根据有无症状和转移情况给予相应的治疗方案。

1）出现以下三种情况的NSCLC患者，可考虑根治性局部治疗（手术或立体定向放疗），同时继续奥希替尼治疗：

• 无症状的进展；

• 有症状的脑转移（配合脑转移处理，如全脑放疗、替莫唑胺等）；

• 有症状的孤立性转移灶（3-5个转移灶）；

  
  

2）对于有症状的多发病灶转移的患者，条件允许情况下可进行组织活检，排除SCLC转化可能。若未发生表型转化，可更换为初始系统治疗方案如化疗方案或阿法替尼+西妥昔单抗。

非小细胞肺癌NCCN指南（2021.V5）：奥希替尼耐药后治疗

无论一线还是后线使用奥希替尼治疗耐药的患者，都可行基因检测，取原发灶进展组织、转移灶或外周血样本送检，明确具体耐药原因，进行相应的个体化治疗。

一线奥希替尼耐药，耐药后通常不会出现T790M突变，但会出现C797S的单发突变，FLAURA研究报道这一耐药机制发生率约8%。C797S单突变对一代EGFR-TKIs敏感，针对一线奥希耐药携带C797S单突变的患者，可更换为一代EGFR-TKIs药物。

后线奥希替尼耐药，C797S是最常见的EGFR通路耐药机制，常与T790M共存。研究显示，C797S和T790M突变的结构关系可以分为顺式（cis）和反式（trans）两种，若两者位于EGFR的同一条等位基因上即为顺式，位于不同的等位基因上即为反式。大多数情况下，C797S和T790M呈顺式突变（98%），对一二三代EGFR-TKIs均耐药，而少数情况下，两者呈反式突变（2%），多项研究表明，反式突变对一代联合三代EGFR-TKI有效（如吉非替尼+奥希替尼）。

针对顺式构型，2020 JTO杂志发表的一项研究，入组15例晚期肺腺癌，奥希替尼耐药后均携带T790M/C797S顺式突变，其中5例接受布加替尼+西妥昔单抗治疗，均为19del/T790M-C797S顺式：3例部分缓解（PR），2例疾病稳定（SD），客观缓解率（ORR）为60%，中位无进展生存期（mPFS）为14个月；10例接受化疗，有19del或L858R合并T790M-C797S顺式，1例PR，5例SD，4例疾病进展（PD），ORR为10%，mPFS为3个月。其他治疗方案如第四代抑制剂TQB3804、BLU-945等。

C797S基因突变情况（单突变、与T790M构型）及治疗史对C797S的影响及治疗

一线奥希替尼耐药后，还可能出现EGFR G724S、L718Q/V等突变，可更换回一二代EGFR-TKIs治疗。研究表明，G724S介导了对奥希替尼的耐药，对二代阿法替尼或波齐替尼（Poziotinib）敏感，可考虑阿法替尼或奥希替尼+阿法替尼联合用药。L718Q/V对奥希替尼耐药，常与L858R共存，细胞学研究显示阿法替尼能够抑制L718Q突变肿瘤。

无论一线还是后线奥希替尼耐药，MET扩增占比相似（6%-15%）。可以采用奥希替尼联合MET抑制剂。

TATTON 1b期研究中，对于奥希替尼进展后MET扩增NSCLC患者（B1组，69例），采用奥希替尼+赛沃替尼（Savolitinib）治疗，ORR为30%，mPFS为5.4个月，中位持续缓解时间（mDoR）为7.9个月。目前国内有奥希替尼+赛沃替尼的III期临床试验可以参加。此外，还有奥希替尼联合克唑替尼/卡博替尼的临床案例报道。

2021 ASCO上汇报了1例IVB期肺腺癌患者，一线采用帕博利珠单抗联合化疗，血液ctDNA检出EGFR 19del，更换为奥希替尼治疗，考虑有中枢神经系统（CNS）转移，联合贝伐单抗治疗，疾病稳定10个月。三线治疗采用阿替利珠单抗联合化疗，治疗4个月显示软脑膜转移。再次复检血液ctDNA，结果显示获得性CCDC6-RET融合（丰度：0.05%）和EGFR 19del（丰度：10.0%），开始RET抑制剂（Selpercatinib）联合奥希替尼治疗，6周后CT显示肿块显著减少，复检血液ctDNA，RET融合消失，EGFR突变丰度降低。RET融合可能导致奥希替尼的耐药，联合RET抑制剂能够克服这一耐药机制。其他联合方案有：卡博替尼或普拉替尼（Pralsetinib）联合EGFR抑制剂。

针对其他旁路激活突变的耐药机制如ALK融合、MET突变等，可考虑联合治疗，有临床前研究或个例的报道用药。下表罗列的治疗方案均为小样本量或个例报道，仍需进一步临床研究认证，需在医生指导下使用，或参加相关的临床试验。

2021 ASCO会议上公布了两项针对奥希替尼耐药后新靶点药物疗效研究：Amivantamab+lazertinib和Patritumab Deruxteca。针对奥希替尼治疗进展后的多种分子耐药机制均有较好的疗效。对于大部分耐药机制未明患者，也可能成为潜在获益的治疗方案。

Amivantamab（JNJ-6372）是一种全人源化EGFR/MET双特异性抗体，Lazertinib是三代EGFR-TKIs。会议报道了CHRYSALIS研究扩展队列中Amivantamab+Lazertinib治疗奥希替尼耐药NSCLC的更新数据。研究共纳入45例奥希替尼耐药的EGFR敏感突变NSCLC患者，接受该联合治疗方案。更新数据显示，奥希替尼耐药且未接受过化疗的患者其ORR达36%（1例CR，15例PR），DoR为9.6个月，mPFS达4.9个月。患者外周血ctDNA及肿瘤组织分析显示，主要耐药原因为EGFR或MET信号通路耐药。

Patritumab Deruxtecan（U3-1402）是靶向HER3蛋白的ADC药物。本次会议公布的剂量递增/队列扩展的I期研究，纳入57例既往接受过EGFR-TKI治疗的EGFR突变的局晚期或者晚期NSCLC患者（其中86%既往接受过奥希替尼治疗），均接受U3-1402治疗，在可评估的43例患者检测了肿瘤组织的HER3表达（均有表达），研究结果：BICR确认的ORR为39%，DCR为72%，中位DoR达6.9个月，mPFS达8.2个月。在多种EGFR-TKIs耐药机制中观察到了U3-1402的抗肿瘤活性，包括与HER3不直接相关的耐药机制（C797S突变、MET扩增、HER2扩增和BRAF融合）。U3-1402可以覆盖多种EGFR-TKIs耐药机制，在经过多线治疗的EGFR突变晚期NSCLC显示出抗肿瘤活性。

其他在研的用于奥希替尼耐药的四代EGFR抑制剂还有Blueprint的BLU-701及BLU-945。

大部分发生SCLC转化患者保留了原有肺腺癌的基因突变和SCLC的基因特征，如TP53、RB1、PIK3CA等，患者一旦发生SCLC转化，疾病常常进展较快，预后欠佳，中位生存期6.0-10.9个月。可更换为标准SCLC化疗方案或标准SCLC化疗方案+奥希替尼治疗。

目前国内有多个奥希替尼耐药后相关的临床试验可以参加：

安龙基因针对NSCLC开发了一系列NGS检测产品，可筛查奥希替尼治疗进展后主要的耐药机制，提供个体化治疗方案及临床试验信息，提高患者获益可能性。