2022.V2 NCCN乳腺癌/卵巢癌/胰腺癌遗传高风险评估指南（下称：NCCN风险评估指南）指出，高外显率乳腺癌易感基因包括BRCA1、BRCA2、CDH1、PALB2、PTEN和TP53。复发/转移性乳腺癌标志物临床应用专家共识（2019年版）指出，除BRCA1/2外，PALB2、BRIP1、BARD1、CHEK2、RAD51C、ATM等同源重组修复（HRR）通路相关基因的胚系突变亦可引起多种肿瘤发生风险升高，但这些基因检测的临床获益还需进一步评价。

NCCN风险评估指南指出，针对高危人群行多基因panel检测可能更加有效，更具成本效益，且提高了基因致病/疑似致病变异的检出率，这对于乳腺癌罹患风险预测、乳腺癌的分子分型和精准治疗方案选择具有重要参考意义。

基于基因检测结果的肿瘤风险管理

注：

证据等级分为：

非常强：基于人群进行的前瞻性队列研究已证明存在风险。

强：传统病例对照研究或三个以上的病例对照研究。病例对照研究：包括由商业实验室确定的病例或对同一人群没有对照的研究。传统的病例控制研究：一项比较有疾病或特定结局的患者（病例）与无疾病或结局的患者（对照组）的回顾性研究。

有限：小样本量或临床案例。

遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征（Hereditary Breast-Ovarian Cancer，HBOC）是一种遗传性肿瘤易感综合征，关联BRCA基因胚系致病/疑似致病变异，其特征在于家族中多个成员罹患乳腺癌和（或）卵巢癌。

乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）包括BRCA1和BRCA2，是重要的抑癌基因，其编码产物为HRR信号转导通路的重要蛋白。

中国家族遗传性肿瘤临床诊疗专家共识（2021 年版）(1)—家族遗传性乳腺癌中指出，数据表明，BRCA1/2基因在不加选择的中国乳腺癌大样本中的突变频率约5-6%。我国乳腺癌BRCA1/2整体突变频率与欧美人群相似，但突变谱存在较大差异。欧美人群中BRCA1突变频率高于BRCA2；而中国乳腺癌患者中，BRCA2突变频率高于BRCA1，是BRCA1的1.8倍左右。此外，中国人群中约30-40%的BRCA1/2突变位点未在欧美人群中发现，可能是中国人群特异的位点。

BRCA1突变乳腺癌中约60%表现为三阴性乳腺癌（TNBC），远高于散发性乳腺癌中15-20%的比例。BRCA1/2突变乳腺癌患者普遍呈现发病年龄更早的特点，平均发病年龄较散发性乳腺癌患者早5-8年，其中约30%表现为早发性乳腺癌（发病年龄≤40岁）。无BRCA1/2突变的乳腺癌，仅17%左右为早发性乳腺癌。

BRCA基因突变可分为两种类型：1）胚系突变（gBRCAm），是指来源于精子或卵母细胞的生殖细胞突变，致机体所有细胞都带有突变，可以遗传给后代；2）体细胞突变（sBRCAm），是指发生于肿瘤细胞中的BRCA基因突变，为非遗传性突变。具有明确遗传倾向的乳腺癌患者中约15%携带gBRCAm，gBRCAm在TNBC和HR+/HER2-型乳腺癌中最为常见。携带gBRCAm者，无论女性或男性，其乳腺癌发病风险均显著提升。此外，携带gBRCAm的女性其卵巢癌、输卵管癌、胰腺癌、胃肠道肿瘤及黑色素瘤等恶性肿瘤发病风险也会增加；携带gBRCAm的男性罹患乳腺癌、前列腺癌风险增加。

目前NCCN、ESMO、ASBS及CSCO等指南推荐适用BRCA1/2基因检测的人群为确诊时患者年龄较小，有高风险家族史以及TNBC患者等，但年龄、乳腺癌原发灶数量及家族史的定义等仍存在较大差异。

中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2019年版）建议行BRCA检测的标准如下：

推荐对乳腺癌患者进行BRCA基因检测的专家共识

BRCA1/2基因变异类型主要包括点突变、小片段插入/缺失和大片段重排等。除BRCA1/2基因编码区的变异外，内含子发生的一些变异也可能会通过干扰RNA剪接等方式影响蛋白质功能。

共识指出，由于BRCA1/2基因致病突变遍布整条基因序列，变异形式多样，难以找到固定的突变热点，且突变热点在不同地域及不同种族患者差异较大，因此在临床检测中建议采用经认证的试剂、平台和生物分析系统检测分析。目前，BRCA1/2基因检测一般采用二代测序（NGS）技术。除应用于点突变和小片段插入/缺失的检测外，在测序策略和生物信息学工具方面有着特殊设计的二代测序也可用于大片段重排（LRG）的检测。LRG是指数百至数百万个碱基的缺失，常累及一个或多个外显子。重排类型大部分为基因片段的缺失，也存在二倍重复、三倍重复或复杂型缺失插入。Sanger测序是检测BRCA1/2基因点突变和小片段插入/缺失的传统技术，现在一般用于二代测序检测结果的验证。多重连接依赖性探针扩增（MLPA）常用于BRCA1/2基因大片段重排的检测。专家组建议 BRCA1/2 基因突变采用BRCA1/2（BRCA突变检测）或包含BRCA1/2基因panel（多基因检测）的二代测序方法检测。检测策略的选择取决于家庭中是否存在已知的突变。

目前，BRCA1/2变异解读最权威的指南或标准包括：ACMG和美国分子病理学会（AMP）序列变异解读标准和指南（2015版），欧洲分子基因诊断质量联盟（EMQN）遗传性乳腺癌/卵巢癌分子遗传分析最佳实践指南（2008版）和ENIGMA BRCA1/2基因变异分类标准（2.5版）。综合以上指南解读规则以及BRCA1/2基因的特征，BRCA1/2数据解读中国专家共识（2021版）总结出以下变异分类解读规则，将BRCA基因变异分为5级，分别为：致病性、可能致病性、意义未明、可能良性、良性。对于未报道的意义不明变异（VUS）的分级，建议多位专业生物信息人员进行判断。随着时间的推进和证据的积累，BRCA1/2变异的分类也可能会发生变化，这可能会影响到患者的遗传风险管理及治疗方案，因而需要及时对变异解读数据库进行更新和分享。

BRCA1/2变异解读常用数据库

NCCN指南指出，针对携带BRCA基因致病/疑似致病变异的乳腺癌，给出以下相应管理建议：

1. 女性

• 从18岁开始有乳腺的意识。

• 临床乳腺体检，从25岁开始，每6-12个月一次。

• 乳腺筛查

  ►年龄25-29岁，每年进行乳腺MRI平扫加增强扫描（或如不能行MRI检查，行乳腺钼靶X线成像并考虑行断层摄影）或如果30岁以前诊断为乳腺癌，推荐基于家族史的个体化检查。

  ►年龄30-75岁，每年行乳腺钼靶X线成像（并考虑行断层摄影）和乳腺MRI平扫加增强扫描。

  ►年龄> 75岁，行个体化管理。

  ►对于接受治疗的携带BRCA致病/可能致病变异的乳腺癌患者，未接受双侧乳房切除术，应按照上述方法继续行乳腺钼靶X线成像（并考虑行断层摄影）和乳腺增强MRI筛查。

• 讨论行降低风险的预防性乳房切除术

  ►咨询应包括预防程度、重建方案和相关风险。此外，咨询时应考虑到家族史和残留乳腺随年龄增长患癌的风险及预期寿命。

• 解决接受降低风险的乳房切除术的社会心理和生活质量方面的问题。

2. 考虑将风险降低药物作为乳腺癌的选择，包括讨论风险和获益。

BRCA1/2基因编码蛋白通过同源重组参与DNA双链损伤修复，携带BRCA1/2致病/疑似致病变异的乳腺癌患者由于HRR功能缺陷，可能对铂类或聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制剂等致DNA损伤药物更敏感。ASCO官网2021年发布了遗传性乳腺癌临时指南更新建议。依据OlympiA随机对照试验的结果，建议：

• 早期、HER2阴性、复发风险高且发生胚系BRCA1/2致病或疑似致病变异的乳腺癌患者，在完成（新）辅助化疗和局部治疗（包括放疗）后，应提供一年的辅助奥拉帕利（Olaparib）治疗。

• 先行手术的患者，TNBC且肿瘤大小> 2 cm或任意腋窝淋巴结受累的患者，建议辅助使用奥拉帕利。

• 对于至少有4个腋窝淋巴结受累的HR阳性的患者，推荐使用奥拉帕利辅助治疗。

• 对于接受新辅助化疗的患者，TNBC和任何残留癌症的患者，推荐辅助奥拉帕利。

• 对于HR阳性、残留疾病且雌激素受体状态和肿瘤分级（CSP+EG）评分≥3的患者，推荐辅助奥拉帕利。

3. 男性

• 35岁起开始接受乳房的自我检查培训和教育。

• 35岁起每年行临床乳房检查。

• 考虑自50岁起或早于家族已知最早发男性乳腺癌10年起，每年对男性乳房发育的男性行乳房X光检查（以先发生者为准）。

  
  

Cowden综合征（Cowden syndrome, CS），又称多发性错构瘤综合征（PTEN hamartoma tumor syndrome，PHTS），为常染色体显性遗传。Cowden综合征临床表现为多发性错构瘤，最常见于消化道和皮肤，其发病率约为1/300000，发病年龄为13岁-65岁，男女比例约为1：2，多数为家族性。Cowden综合征与PTEN胚系致病变异相关，其它易感基因包括：BMPPIA、KLLN和SDHB/D等。

Cowden综合征的临床诊断标准（来源：NCCN指南）

NCCN风险评估指南指出，携带Cowden综合征的女性其乳腺癌发病的绝对风险约为41-60%（历史数据），给出以下相应管理建议：

• 从18岁开始有乳腺的意识。

• 临床乳腺体检，从25岁开始或早于家族已知最早发乳腺癌5-10年，每6-12个月一次。

• 乳腺筛查

  ►从35岁开始或早于家族已知最早发乳腺癌10年起，每年进行乳腺钼靶X线成像（并考虑行断层摄影）和MRI平扫加增强扫描。

  ►年龄30-75岁，每年行乳腺钼靶X线成像（并考虑行断层摄影）和乳腺MRI平扫加增强扫描。

  ►年龄> 75岁，行个体化管理。

  ►对于接受治疗的携带PTEN致病/可能致病变异的乳腺癌患者，未接受双侧乳房切除术，应按照上述方法继续行乳腺钼靶X线成像（并考虑行断层摄影）和乳腺增强MRI筛查。

• 讨论对发现致病/疑似致病变异的个体行降低风险的预防性乳房切除术。对于临床CS/PHTS综合征患者，应结合家族史考虑行风险降低手术。

  ►咨询应包括预防程度、重建方案和相关风险。此外，咨询时应考虑到家族史和残留乳腺随年龄增长患癌的风险及预期寿命。

• 解决接受降低风险的乳房切除术的社会心理和生活质量方面的问题。

Li-Fraumeni综合征（Li-Fraumeni syndrome，LFS）是一种由TP53致病/疑似致病胚系变异引起的常染色体显性肿瘤易感性综合征，发病率约为1/5000-1/20000，其特征为从儿童时期开始的患癌风险提高，包括个体一生中发生多种原发恶性肿瘤的风险，如乳腺癌、骨肿瘤、软组织肉瘤、脑瘤等，大部分癌种的发病年龄早于预期。

携带Li-Fraumeni综合征的男性及女性其首次被诊断出恶性肿瘤的平均中位年龄分别为46岁及31岁。国内单中心研究数据显示，TP53在不加选择大样本乳腺癌中的突变率约0.5%，在早发性乳腺癌中的突变率可达3.8%。携带TP53突变的乳腺癌相比无突变患者，具有发病早、双侧乳腺癌比例高、预后更差的特点。

根据其功能结果，可以将TP53变异分为：与功能丧失（LOF）相关变异导致的单倍剂量不足；赋予p53蛋白功能获得的变异（GOF）；与显性负效应（DNE）和反式激活功能障碍相关的变异。

NCCN风险评估指南指出，携带Li-Fraumeni综合征的女性其乳腺癌发病的绝对风险＞60%，给出以下相应管理建议：

• 从18岁开始有乳腺的意识。

• 临床乳腺体检，从20岁开始，每6-12个月一次。

• 乳腺筛查

  ►年龄20-29岁，每年筛查一次乳腺MRI平扫加增强扫描；

  ►年龄30-75岁，每年筛查一次乳腺MRI平扫加增强扫描和乳腺钼靶X线成像（并考虑行断层摄影）；

  ►年龄> 75岁，应个体化处理。

  ►对于接受治疗的携带TP53致病/疑似致病变异的乳腺癌患者，未接受双侧乳房切除术，应按照上述方法继续行乳腺钼靶X线成像（并考虑行断层摄影）和乳腺增强MRI筛查。

• 讨论是否行降低风险的预防性乳房切除术

  ►咨询内容应包括预防的程度、重建方案和相关风险。此外，咨询时应考虑到家族史和残留乳腺随年龄增长患癌的风险及预期寿命。

• 处理降低风险的预防性乳房切除术导致的心理、社会和生活质量方面的问题。

依靠临床数据与病理结果来指导适当的基因检测，可以有效推迟或预防携带胚系致病基因变异个体的发病风险。多项指南共识推荐使用能够同时检测多种遗传疾病的多基因测序panel来检测遗传性乳腺癌综合征，以识别更多的易感基因来改善对乳腺癌高危个体的知情基因检测、预防、早期检测和管理。

安龙基因的遗传性乳腺癌基因检测套餐包括安明康®-BRCAalysis/OncoHer（NGS BRCA1/2）及HRDalysis/OncoHer（NGS 27基因）、安司康TM-DRDalysis/OncoHer（NGS 168基因）、安择康®-NGS 550/1028基因，覆盖遗传性乳腺癌相关易感基因。以上套餐均采用二代测序技术，参考BRCA变异解读权威指南，提供精准筛查，助力个体化精准诊疗。更多肿瘤易感综合征的信息，详见ANLONG医学微信公众号（如遗传性卵巢癌、遗传性甲状腺癌、遗传性胃癌、遗传性肾癌、遗传结直肠癌等）。

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