▲遗传性肿瘤的总体发生率及遗传性卵巢癌的发生率

遗传性卵巢癌是一种涉及卵巢癌易感性增高的常染色体显性遗传综合征，包括遗传性乳腺癌卵巢癌综合征（HBOC）、林奇综合征（LS）及其他肿瘤综合征伴发遗传性卵巢癌等。遗传性卵巢癌的共同特点包括：常染色体显性遗传，平均发病年龄较散发性患者早，可表现为一人罹患多种原发肿瘤，如乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌等肿瘤，和（或）家族中多人罹患同种或多种原发肿瘤。

▲上皮性卵巢癌胚系致病基因突变的分布

HBOC是指一个家族中有2个一级亲属或1个一级亲属和1个二级亲属患乳腺癌或卵巢癌，且具有遗传倾向，主要是由BRCA1或BRCA2突变引起。在未经选择的上皮性卵巢癌患者中，10%-15%存在BRCA1和BRCA2基因突变，占遗传病例的75%。根据2022.V2版NCCN指南，BRCA1突变者罹患上皮性卵巢癌的绝对风险为39%-58%，BRCA2突变者罹患上皮性卵巢癌的绝对风险为13%-29%。

HBOC患者卵巢癌平均发病年龄52.4岁，其中BRCA1突变者的平均发病年龄为49.7岁，BRCA2突变者平均发病年龄为 52.4岁。相较于非携带者，携带BRCA1/2致病突变的卵巢癌患者预后好，对化疗反应率更高，对PARP抑制剂敏感。HBOC患者卵巢癌病理类型以浆液性腺癌多见，特别是高级别浆液性癌；尽管子宫内膜样癌和透明细胞癌也有报道。

林奇综合征，亦即Lynch综合征（简写为LS），既往又称遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC），是一种常染色体显性遗传性肿瘤综合征，人群发生率约1/600-1/3000。已证实的相关致病基因为MMR家族中的MLH1、MSH2、MSH6或PMS2基因，以及EPCAM基因。EPCAM基因通过缺失变异导致MSH2启动子高度甲基化，引起MSH2基因沉默，导致林奇综合征。

林奇综合征可引起个体易患结直肠及其他部位（包括子宫内膜、卵巢、胃、小肠、肝胆、上尿道、脑和皮肤等）的肿瘤，这些肿瘤可同时或异时发生。卵巢癌中大约有0.4-1%的患者由林奇综合征引起。以卵巢癌为首发肿瘤的患者，并发另一种肿瘤的中位时间是5.5年，终生并发另一种肿瘤的风险为6%-12%。林奇综合征相关的卵巢癌（LSAOC）有如下特点：（1）发病年龄相对较小，平均诊断年龄为45岁（中位年龄43岁，范围：19-82岁），较散发性卵巢癌患者提前15至20年；（2）主要病理类型为子宫内膜样癌、浆液性癌、透明细胞癌；发现时很少发生转移；（3）LSAOC患者确诊时较少发生转移，82%-84%的患者诊断于早期（FIGO I/II），预后相对较好，生存年限高度依赖分期。

▲林奇综合征相关卵巢癌的病理类型分布

林奇综合征个体患癌风险是基因特异性的，即每一个MMR基因的致病性变异会带来不同的风险。根据2022.V2版NCCN指南，MLH1和MSH2突变导致的卵巢癌绝对风险＞10%，MSH6突变的绝对风险≤13%，PMS2突变的绝对风险＜3%，EPCAM突变的绝对风险＜10%。

▲林奇综合征罹患卵巢癌的风险

在双链DNA断裂修复中，与BRCA1和BRCA2共定位的分子之一是RAD51C。RAD51C功能失活（LOF）变异在卵巢癌患者中很少见，突变率为0.3-1.1%（上限数据来源于纳入多数具有乳腺癌和卵巢癌家族史的患者研究）。RAD51家族中另一名成员RAD51D的致病性变异也与卵巢癌风险增加相关。与RAD51C相比，RAD51D变异在卵巢癌患者中的发生率略低，在未选择的卵巢癌患者中约为0.2%，在有强烈家族病史的个体中为0.9%，更常在家族性卵巢癌病例中发现，在至少有3例卵巢癌病例的家庭中的突变率为5.1%。RAD51D功能失活变异与卵巢癌风险增加至少6倍相关，因此对该基因缺陷的识别具有临床实用价值。2022.V2版NCCN指南指出，RAD51C和RAD51D突变者的卵巢癌罹患风险均＞10%。

PALB2是BRCA2的伴侣和定位者，参与形成BRCA1-PALB2-BRCA2复合体。2022.V2版NCCN指南指出，PALB2突变者的卵巢癌罹患风险为3%-5%。PALB2致病突变在卵巢癌患者中非常罕见，约＜0.5%。

BRIP1基因杂合致病突变与卵巢癌易感有关。家族性卵巢癌患者中BRIP1致病突变率可高达2.8%，未经选择的患者中致病突变率约为1%。2022.V2版NCCN指南指出，BRIP1突变者的卵巢癌罹患风险＞10%。大多数病例是在绝经后确诊的，平均诊断年龄为61-64岁。

PJS是以特定部位皮肤黏膜色素斑和胃肠道多发错构瘤息肉为特征的常染色体显性遗传病，绝大多数由STK11基因突变引起，可增加胃肠道肿瘤、乳腺癌或非上皮性卵巢癌的发病风险。流行病学显示，PJS患者一生中累积肿瘤发生风险率为37%-93%。STK11胚系突变主要与非上皮性卵巢癌即卵巢环小管性索瘤的发病相关，绝对风险为18%-21%。PJS相关非上皮性卵巢癌患者平均发病年龄为28岁，其中部分患者发病时不伴有肠息肉。

根据《中国家族遗传性肿瘤临床诊疗专家共识（2021 年版）（2）—家族遗传性卵巢癌》（以下简称：国内共识），遗传性卵巢癌的临床管理包括针对患者特殊遗传信息改变的靶向治疗，以及对其他易患肿瘤的预防。对于携带致病突变的成员，则涉及肿瘤的预防和家族阻断两个方面。

针对BRCA突变携带者的卵巢癌患者，可采用PARP抑制剂进行维持治疗及后线治疗。目前国内外已获批5款PARP抑制剂用于卵巢癌的治疗。

▲获批用于BRCA突变卵巢癌的5款PARP抑制剂

目前，尚无有效的筛查手段可早期识别卵巢癌。经遗传咨询所筛选出的 HBOCS 高危人群，若未接受降低风险输卵管-卵巢切除术（RRSO）手术，可考虑从30-35岁开始，在临床医生的指导下监测血清CA125和阴道超声。LS高危人群推荐从30岁开始每年行筛查和常规检查。对于PJS人群：国内共识建议从18-20岁开始每年进行1次妇科检查和宫颈细胞学涂片筛查；2021.V1版NCCN指南建议从8岁左右开始每年进行性早熟检查。

对于健康携带者，应在充分的知情同意和遗传咨询后进行适当的临床干预，而对于未发现明确致病性突变或因经济等原因未进行基因检测，但家族遗传倾向明显者，也应当进行充分的遗传咨询并选择适当的临床干预方式。

1）预防性药物治疗：

有研究认为口服避孕药（OCPs）对预防卵巢癌有一定作用。

2）降低风险手术：

①RRSO术。RRSO可降低卵巢癌患者70%-85%的发病率，及该人群乳腺癌的肿瘤死亡率和全因死亡率；推荐高危女性在完成生育计划后实施RRSO。RRSO的时机选择依据患者年龄和基因突变而定，BRCA1突变携带者行RRSO的年龄为35-40岁，BRCA突变携带者为40-45岁。实施RRSO前，应告知患者医源性绝经的常见后遗症。

②降低风险输卵管切除术。难以接受RRSO，可推荐双侧输卵管切除术。

③全子宫和双侧输卵管-卵巢切除术（THBSO）。预防性THBSO是降低 LS人群相关子宫内膜癌和卵巢癌的有效措施，手术时机选择在完成生育计划后，尤其是年龄>40岁者，术前应当常规进行子宫内膜活检。

RRSO或THBSO会引起医源性绝经，建议在降风险手术后每年1次盆腔检查，监测CA125水平，鼓励体育锻炼，补充钙元素和维生素D，每隔1-2年进行1次骨扫描。

3）生育选择：

如尚未完成生育而不得不考虑接受RRSO降风险手术时，建议借助冻卵或冻胚辅助生殖技术（ART）完成生育。已保存冷冻卵子或胚胎而接受RRSO者，可借助体外受精-胚胎移植完成生育；否则可以考虑供卵完成生育。

4）阻断致病基因变异向后代传递：

遗传性卵巢癌为常染色体显性遗传，突变基因携带者有50%的概率将致病性突变传递给子代，使子代罹患卵巢癌及致病基因相关其他肿瘤的风险大大提高。通过采用胚胎植入前遗传学检测和产前诊断技术，能最大程度地降低致病性突变向子代传递的风险。

除了对卵巢癌的预防，指南共识指出还应根据基因检测结果进行其他癌种的预防。例如BRCA突变的患者应关注乳腺癌、胰腺癌的预防；LS相关的卵巢癌患者需重视结肠癌的筛查。

▲遗传性卵巢癌相关基因检测的临床意义

基因检测的目的是确认病人所患是否为遗传性肿瘤、寻找个体化治疗的靶点，以及对其他易患肿瘤的预防；而对于亲属，仅需验证患者的致病突变位点，由此评估患癌风险，明确筛查和预防措施。

国内外指南共识推荐选择多基因检测，建议采用包含BRCA1/2在内的panel二代测序方法，对于检出结果阴性者可联合MLPA检测BRCA1/2大片段缺失，以提高致病性基因突变的检测率。国内共识指出：接受骨髓移植和（或）近期活动性血液恶性疾病者不推荐通过血液、唾液样本检测，推荐培养成纤维细胞后进行检测；年龄<18岁者不推荐进行基因检测。

安龙基因的卵巢癌基因检测套餐包括：安明康-BRCA1/2和27基因、安司康-NGS 168基因、安择康-NGS 550和1028基因，覆盖遗传性卵巢癌相关易感基因，均可用于遗传卵巢癌的精准筛查和诊断，提供精准治疗建议。此外，安择康系列产品还可用于卵巢癌患者预后预测、免疫疗效评估等，实现患者的个体化治疗。更多肿瘤相关遗传易感综合征的信息，详见ANLONG医学微信公众号（如遗传性甲状腺癌、遗传性胃癌、遗传性肾癌、林奇综合征筛诊、遗传性结直肠癌等）。