▲早中期非小细胞肺癌EGFR突变率（ICAN研究）

EGFR-TKI辅助治疗进行了广泛的探索。BR19以及RADIANT研究均探索了TKI在EGFR突变非选择人群中的术后辅助治疗价值，均以失败告终。另四项针对EGFR突变型NSCLC患者术后给予EGFR-TKI治疗的研究（ADJUVANT、EVAN、EVIDENCE和ADAURA研究）证实了靶向治疗作为辅助治疗的可行性。

▲不同暴露时间下EGFR-TKIs的DFS和OS（率）

从ADAURA、ADJUVANT、EVIDENCE和EVAN等多项随机对照临床试验的结果来看，EGFR-TKI（奥希替尼、吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼，尤其是奥希替尼）辅助治疗可延长EGFR突变阳性早中期NSCLC患者的DFS。因此，对于EGFR突变阳性的IB~IIIB期NSCLC患者，肿瘤完全切除术后推荐EGFR-TKI（奥希替尼，吉非替尼或埃克替尼）辅助治疗。需要注意的是，III期NSCLC患者有较高的脑转移风险，而奥希替尼辅助治疗能降低脑转移或死亡风险82%，对于III期患者优先推荐奥希替尼辅助治疗。

既往研究发现IA期患者接受辅助化疗并无获益，故而IA期NSCLC患者术后不推荐进行辅助化疗。另外，大部分EGFR-TKI作为辅助靶向治疗的研究中并未纳入IA期NSCLC患者，目前并无充分循证依据支持在EGFR突变阳性IA期NSCLC患者中使用辅助靶向治疗。

基于ADAURA研究结果，美国FDA已于2020年12月19日批准奥希替尼作为辅助治疗方案，用于携带EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变的成人NSCLC患者的肿瘤切除术后的治疗。2021年4月8日，NMPA批准奥希替尼用于IB-IIIA期存在EGFR外显子19缺失或外显子21L858R置换突变的NSCLC患者的治疗，患者须既往接受过手术切除治疗，并由医生决定接受或不接受辅助化疗。

▲FDA和NMPA说明书中奥希替尼辅助治疗适应证

2023.V4版非小细胞肺癌NCCN指南指出：对于完全切除的高风险IB期（T2a，N0）至IIIB（T3，N2）期携带EGFR 19号外显子缺失或21号外显子L858R的NSCLC患者，先前接受过辅助化疗或不适合接受铂类化疗，推荐使用奥希替尼作为辅助治疗选择。在2023年的更新版（V1版）中，NCCN专家组根据AJCC分期系统第7版和第8版之间的差异，扩大了适用的分期标准，将IIIB期（T3，N2） NSCLC患者纳入其中。虽然目前使用的是AJCC分期手册的第8版，但临床试验使用的是第7版。

▲2023.V4版NCCN指南推荐奥希替尼用于EGFR敏感突变患者术后辅助治疗

《I~IIIB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南（2021版）》（以下简称：《2021版指南》）中针对EGFR突变阳性的I~IIIB期NSCLC肿瘤完全切除术后辅助治疗的推荐意见如下：

1. EGFR突变阳性的IA期NSCLC患者肿瘤完全切除术后定期随访，不推荐进行辅助化疗（1类证据，推荐）。

2. EGFR突变阳性的IB期NSCLC患者肿瘤完全切除术后，可考虑应用奥希替尼辅助治疗（1A类证据，推荐）。

3. EGFR突变阳性的IIA、IIB期NSCLC患者，肿瘤完全切除术后推荐EGFR-TKI[奧希替尼（1A类证据），吉非替尼（1B类证据）或埃克替尼（1B类证据）]辅助治疗（一致推荐）。

4. EGFR突变阳性的IIIA、IIIB期NSCLC患者，肿瘤完全切除术后推荐EGFR-TKI[奥希替尼(1A类证据)，吉非替尼（1B类证据），埃克替尼（1B类证据）或厄洛替尼（2类证据）]辅助治疗，且优先推荐奥希替尼辅助治疗（一致推荐）。

《埃克替尼术后辅助治疗非小细胞肺癌的专家共识》（以下简称：埃克替尼共识）中的专家共识1意见指出：埃克替尼可作为II~IIIA期EGFR突变NSCLC术后辅助治疗的优先选择。作为唯一一个自主知识产权的国产第一代EGFR-TKI，埃克替尼于2021年获国家药品监督管理局（NMPA）正式批准用于EGFR敏感突变II~IIIA期NSCLC术后辅助治疗，并于同年，经国家医保谈判正式成为术后辅助靶向治疗领域唯一医保用药，药物的经济性与可及性大幅提升。专家共识2意见指出：推荐IB期EGFR敏感突变和（或)合并高危因素的人群接受埃克替尼术后辅助治疗。EGFR基因敏感突变阳性的 NSCLC患者术后通常需要接受2~3年的EGFR-TKIs辅助治疗。目前仅有埃克替尼与奥希替尼获批了EGFR敏感突变阳性NSCLC术后辅助治疗的适应证，且仅有埃克替尼的辅助治疗适应证纳入医保。因此，在接受2~3年EGFR-TKIs辅助治疗的前提下，建议在疗效确切的同时，应优先选择安全性、耐受性好和可及性好的药物。

2023版CSCO指南指出：针对II期患者，接受根治性手术且术后检测为EGFR敏感突变阳性，I级推荐术后奥希替尼（辅助化疗后）或埃克替尼辅助治疗；针对III期患者，根治性手术且术后病理检测为 EGFR敏感突变型，I级推荐奥希替尼（化疗后）或埃克替尼辅助治疗，II级推荐吉非替尼或厄洛替尼辅助治疗（1B类）。CSCO指南未推荐IB期患者进行EGFR-TKIs辅助靶向治疗，给出的解释为：ADAURA研究纳入了IB期患者，但由于其属于亚组分析,且研究采用的分期为第7版分期，故本指南暂不将奥希替尼加入IB期 NSCLC患者术后辅助治疗的I级推荐。

▲2023版CSCO指南推荐的EGFR敏感突变术后辅助治疗方案

《2021版指南》指出：医生根据患者术后体能状况恢复情况决定启动EGFR-TKI辅助治疗的时间，最晚不超过术后10周（1类证据，推荐）。对于接受过辅助化疗的EGFR突变阳性患者，可继续接受第三代EGFR-TKI 奥希替尼辅助治疗，开始奥希替尼辅助治疗的时间通常不晚于术后26周（1类证据，推荐)。术后EGFR-TKI辅助治疗的时间应不少于2年（1类证据，推荐）。《埃克替尼共识》推荐EGFR敏感突变的II~IIIA期NSCLC患者至少接受2年的埃克替尼术后辅助治疗。FDA版和NMPA版说明书均指出，奥希替尼用作术后辅助药物，患者应持续接受治疗，直至疾病复发或出现不能耐受的毒性或治疗达3年。

▲FDA和NMPA说明书中奥希替尼辅助治疗时间

《2021版指南》指出：在使用EGFR-TKI进行辅助治疗时，既可以使用EGFR-TKI单药，亦可采取辅助化疗序贯EGFR-TKI的治疗模式（推荐）。临床医生可以根据患者的风险、体能状况和个人意愿选择最合适的辅助靶向治疗模式（一致推荐）。

《2021版指南》指出：需要做术后辅助治疗的NSCLC患者，术后病理标本常规进行组织学诊断时，建议同步进行EGFR基因突变检测（1类证据，一致推荐），如有必要的话可行ALK、ROS1、BRAF、MET、HER2、RET、KRAS等基因检测（3类证据，推荐）。分子检测时，建议优先选取肿瘤细胞含量高的标本进行检测（一致推荐）。针对IB至IIIB期非小细胞肺癌术后辅助EGFR-TKI靶向治疗给出不同的用药选择建议（见上文）。

2023版CSCO指南推荐术后II/III期非鳞癌进行EGFR突变检测，指导辅助靶向治疗。

2023版NCCN指南指出：对于可切除的IB期至IIIA期和IIIB期（仅T3，N2）非小细胞肺癌患者，推荐对EGFR突变进行分子检测，以确定是否可以选择奥希替尼进行辅助治疗。